外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn)早期胚胎致死基因突變

　　King Faisal Specialist醫(yī)院和Fowzan Alkuraya研究中心的團(tuán)隊(duì)對(duì)辣子兩個(gè)懷孕有苦難的家庭女性進(jìn)行了同和性作圖和外顯子測(cè)序，這些女性即使進(jìn)行體外受精，懷孕也十分困難。研究人員本周在《Genome Biology》上報(bào)道了他們的結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)，TLE6中的突變似乎在早期終止了胚胎發(fā)育。胚胎后發(fā)育中，其他基因的活性與胚胎殺傷作用的聯(lián)系已經(jīng)有所發(fā)現(xiàn)，但是研究人員會(huì)說(shuō)，這是第一個(gè)在胚胎植入前具有殺傷活性的。 ??

　　“我們的數(shù)據(jù)表明，TLE6突變是一種造成人類女性不孕的罕見(jiàn)突變，并且其是現(xiàn)在已知的，最早的對(duì)胚胎具有殺傷力的單個(gè)基因的突變，” Alkuraya和他的同事們?cè)谖恼轮羞@樣寫道。

　　看似健康的精子與看似健康的卵子在胞漿內(nèi)注射受精失敗是十分罕見(jiàn)的，研究人員說(shuō)，值得注意的是，在20年的體外受精的經(jīng)驗(yàn)中，他們只記得有8對(duì)夫婦出現(xiàn)了這樣的情況。而其中兩隊(duì)夫婦是近親，因此研究人員能夠與他們?nèi)〉寐?lián)系。研究人員補(bǔ)充道，一個(gè)女性患者也有一個(gè)受此影響的姐姐。

　　兩姐妹都來(lái)自同一個(gè)家庭，這個(gè)家庭中的另外的兄弟姐妹都是健康和可孕的，但是她們卻經(jīng)歷了多次失敗的精子注射。只有三個(gè)卵子發(fā)育成了兩個(gè)生殖核，這表明受精正常，但是這些受精卵在1個(gè)，2個(gè)4個(gè)細(xì)胞階段停止了發(fā)育。

　　研究人員說(shuō)，其他家庭的女性也表現(xiàn)出了類似的模式，這表明這些女性的表型是胚胎移植前具有殺傷力。

　　對(duì)于三個(gè)女人中的兩個(gè)，Alkuraya和他的同事們進(jìn)行了全外顯子測(cè)序，以尋找他們受精卵中純合子編碼區(qū)或者可變剪接體。

　　在經(jīng)過(guò)這些信息過(guò)濾后，一個(gè)新的變體變得清晰明顯：在TLE6中出現(xiàn)了純合子S510Y的替換。

　　研究人員進(jìn)一步報(bào)道，這三個(gè)女性的受精卵都具有這個(gè)突變。她們都有一個(gè)相同的單體型，這表明他們具有共同的祖先。

　　他們還指出，來(lái)自一個(gè)家庭的某個(gè)兄弟是這個(gè)變種的純合子，但是他是可孕的，這表明這種變異的影響僅僅局限于女性。

　　研究人員報(bào)道說(shuō)，在哺乳動(dòng)物的TLE6同源基因中，其變異殘基似乎具有普遍的保守性，此外，使用PolyPhen和SIFT預(yù)測(cè)，S510Y變體是一種致病的突變。

　　Alkuraya和他的同事們補(bǔ)充說(shuō)，TLE6編碼一種蛋白，其是分皮質(zhì)孕產(chǎn)婦復(fù)合物(SCMC)的一部分，而這種在但是是動(dòng)物卵母細(xì)胞的一種結(jié)構(gòu)，其對(duì)胚胎早期發(fā)育是至關(guān)重要的。他們還補(bǔ)充說(shuō)，這種基因是目前已知的，為數(shù)不多的幾個(gè)哺乳動(dòng)物的母性效應(yīng)基因。

　　蛋白激酶A是已知的，能夠的磷酸化的TLE6，，研究人員懷疑說(shuō)，氨基酸殘基的更換會(huì)影響TLE6的磷酸化位點(diǎn)。

　　通過(guò)一系列的細(xì)胞系和免疫印跡分析，他們發(fā)現(xiàn)，表達(dá)TLE6突變的細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)TLE6磷酸化的損傷。

　　同樣，通過(guò)免疫沉淀反應(yīng)和免疫印跡分析，他們進(jìn)一步指出，OOEP，KDHC3L和SCMC之間的結(jié)合力減弱了-這是SCMC的另外兩個(gè)元件。